Neurotransmissão 

Toda vez que uma rede de neurônios executa uma tarefa como analisar um cheiro, mover um músculo ou criar e contemplar um pensamento, uma certa quantidade de informação é transmitida para ser processada. Essa informação assume o aspecto de sinais nervosos. Nas criaturas mais primitivas, a transmissão desses sinais é através de impulsos elétricos, que caminham pelos axônios e excitam o efetor, que pode ser um músculo ou uma glândula.

No caso de uma centopéia, por exemplo, um neurônio gera um sinal motor, que caminha pelo axônio e excita o músculo correspondente da pata a contrair. Isso confere grande velocidade, mas pouca plasticidade, ou seja, entre a geração e execução do sinal, pouco pode ser modificado. De novo exemplificando a centopéia, ela só pode mover a pata ou não, isto é, centopéias não podem andar carinhosamente ou raivosamente, apenas mais depressa ou mais devagar.

Nas outras criaturas que demonstram uma maior variedade no seu comportamento, um outro tipo de processamento de sinais ocorre: a transmissão sináptica, através de substâncias químicas chamadas de neurotransmissores. Nesses casos, a ponta do axônio assume uma forma avolumada, que contém vesículas cheias de neurotransmissores fabricadas no corpo dos neurônios. Esse terminal do axônio, ao ser excitado por um impulso elétrico que caminhou através do axônio, libera neurotransmissores num espaço entre o terminal do axônio e o botão pós-sináptico (fenda sináptica), de outro axônio uma certa quantidade de neurotransmissores que excitarão receptores no botão pós-sináptico, cada um com uma ação diferente. Isso cria uma modulação de sinais, muito parecido com aquelas telefonistas antigas, que recebiam uma ligação e a transmitiam para diversos locais diferentes, de acordo com o plug que conectavam numa central telefônica.

Dessa forma, um neurotransmissor como a serotonina pode produzir efeitos variados, dependendo do receptor estimulado. Por exemplo, a estimulação de um tipo de receptor serotonínico como o 5HT_2c em ratos pode produzir obesidade, ao passo que outro tipo de receptor serotonínico com o 5HT₃ produz vômitos.

Para um entendimento mais completo dos fenômenos neurobiológicos envolvidos nos transtornos de humor, é necessário que se compreenda melhor três fenômenos fundamentais: a propagação de um impulso através de um axônio, a transmissão sináptica e os neurotransmissores. 

A propagação de um impulso através de um axônio 

Os neurônios e axônios possuem um mecanismo elaborado de transmitir sinais que se baseia na capacidade da membrana celular de permitir com que certos íons como o sódio, o potássio e o cálcio mantêm concentrações diferenciadas dentro e fora da célula. Isso cria uma carga elétrica (o neurônio ou axônio tem primeiramente uma carga negativa e depois positiva em relação ao extracelular). Quando a membrana está em estado de repouso, existe uma carga negativa dentro da célula, ou axônio. Essa carga negativa é mantida por uma impermeabilidade da membrana ao sódio, que permanece fora da célula, e à manutenção do potássio dentro da célula. Num determinado momento, a membrana se torna permeável ao sódio, que flui abruptamente para o espaço intracelular, causando uma inversão de carga.

Dessa maneira, a célula, que possuía uma carga negativa em relação ao extracelular, passa a ter uma carga positiva em relação ao mesmo. Nesse momento, diz-se que a célula está despolarizada. Esse processo de despolarização foi iniciado por um outro impulso que veio de outro neurônio, através de um axônio que excitou esse segundo neurônio. Em seguida, o inverso ocorre quando o potássio novamente se acumula no interior da célula e o sódio é expulso para o extracelular. Esse fenômeno é chamado de repolarização. Instantes depois que o neurônio se repolariza, ocorre a despolarização da porção proximal do axônio que pertence àquele neurônio, iniciando uma seqüência de despolarizações e repolarizações sucessivas pelo axônio abaixo, até que o impulso elétrico atinja o terminal do axônio daquele axônio, causando a liberação de um neurotransmissor que vai iniciar o mesmo processo em outro neurônio. Esse processo de despolarizações e repolarizações sucessivas pelo axônio é chamado de propagação do impulso, sendo um fenômeno de natureza elétrica. 

A transmissão sináptica 

Quando o potencial de ação alcança o terminal do axônio, ele altera a permeabilidade da membrana do mesmo, dessa vez não para o sódio ou potássio e sim para o cálcio, que eleva a concentração desse íon no terminal do axônio. Isso faz com que as vesículas sinápticas, cheias de neurotransmissor, se fundem com a membrana desse local, permitindo a liberação de neurotransmissor para a fenda sináptica. Essas moléculas de neurotransmissor alcançam os receptores localizados no botão pós-sináptico, iniciando uma nova onda de despolarizações e repolarizações ao longo desse segundo axônio.

A modulação do impulso se deve ao fato de que o mesmo neurotransmissor pode combinar-se com diferentes tipos de receptores, produzindo efeitos diferentes. Logo depois dessa transmissão química do impulso, moléculas especializadas inativam ou recaptam o neurotransmissor. 

Para uma animação que bem exemplifica, consulte o site indicado e clique em:

Animation  of  neurotransmission: http://www.brainexplorer.org/neurological_control/Neurological_Neurotransmission.shtml

Neurotransmissores 

Os neurotransmissores podem ser divididos em dois grupos amplos:  

Neurotransmissores moleculares pequenos

Acetilcolina- efeito pós-sináptico excitatório

Amino-ácidos 

·         Ácido gamma-aminobutírico (GABA)- efeito pós-sináptico inibitório

·         Glicina-efeito pós-sináptico inibitório

·         Glutamato-efeito pós-sináptico excitatório

·         Aspartato-efeito pós-sináptico excitatório

Aminas biogênicas 

·         Dopamina-efeito pós-sináptico excitatório

·         Noradrenalina-efeito pós-sináptico excitatório

·         Serotonina-efeito pós-sináptico excitatório

·         Histamina-efeito pós-sináptico excitatório

Neurotransmissores neuropeptídeos 

·         Hormônio liberador da corticotrofina (CRH)

·         Corticotrofina (ACTH)

·         Beta-endorfina

·         Substância P

·         Neurotensina

·         Somatostatina

·         Bradcinina

·         Vasopressina

·         Angiotensina

Serotonina (5HT) 

A serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT), é formada pela hidroxilação e descarboxilação do aminoácido triptofano. A maior concentração desse neurotransmissor (90%) está nas células enterocromafinas do trato gastrintestinal. A maior parte do restante está nas plaquetas e sistema nervoso central. Os efeitos são observados principalmente no sistema cardiovascular, sistema respiratório e intestinal.

A vasoconstrição é a resposta clássica após administração de 5-HT, apesar de outras. Fora do cérebro, a serotonina tem um papel importante em funções gastrintestinais e cardiovasculares.

Figura 1: Molécula da serotonina

Figura 2:  Síntese da serotonina a partir do triptofano

Produção da Serotonina nos neurônios serotoninérgicos 

Apesar do SNC conter menos do que 2% da serotonina total do organismo, a serotonina tem um papel amplo numa variedade de funções cerebrais. Como é sintetizado a partir do triptofano, o nível de 5-HT é, portanto, dependente da disponibilidade desse aminoácido.

O triptofano é admitido para dentro da célula pela bomba transportadora de triptofano. A síntese de 5-HT é bloqueada pela p-clorofenilalanina (PCPA). Fibras nervosas estimulam o terminal do axônio a secretar 5-HT, tanto através da despolarização, como pela ação de proteína 5-HT transportadora.

 

Figura 3: Mecanismos de produção da serotonina

(psicofarmacologia dos antidepressivos-Stephen Sthal) 

A figura 3 mostra como o triptofano é admitido dentro do neurônio serotoninérgico através da bomba de recaptação do triptofano. Em seguida, esse aminoácido sofre a ação da enzima triptofano hidroxilase (TRI OH), para se formar o metabólito intermediário, o 5- hidroxitriptofano (5-HTP), que é convertido em serotonina (5-HT), pela enzima aromática aminoácido descarboxilase (AAADC). A serotonina assim formada é guardada em vesículas sinápticas para eventual liberação para a fenda sináptica.  A proteína 5-HT transportadora não é mostrada nessa figura.

Recaptação e destruição da Serotonina pelo neurônio Serotoninérgico 

Depois de se acoplarem aos receptores pós-sinápticos, as moléculas de serotonina serão readmitidas para dentro do neurônio serotoninérgico, através da proteína 5-HT transportadora, que age como uma bomba de recaptação seletiva da serotonina. Uma vez dentro do neurônio, a serotonina é degradada pela monoaminoxidase (MAO), que converte esse neurotransmissor em seus metabólitos.

Figura 4: Mecanismos de destruição  da serotonina

(psicofarmacologia dos antidepressivos-Stephen Sthal)

Circuitos Centrais da Serotonina 

No cérebro, a serotonina se localiza principalmente em circuitos neurais localizados nos núcleos da ráfia, encontrados no córtex cerebral, mesencéfalo, tronco cerebral, medula oblonga e medula espinhal. Além de ter um papel importante no controle do humor, a serotonina é ligada a uma variedade de funções como a regulação do sono, percepção da dor, temperatura corporal, pressão arterial e atividade hormonal.

Os circuitos centrais da serotonina compreendem axônios que partem de neurônios que se encontram em núcleos no tronco cerebral e que emitem axônios que se distribuem pela maior parte do córtex cerebral e núcleos sub-corticais.
 

Figura 5: Circuitos Centrais da Serotonina
 

Para ver uma animação sobre a serotonina clique no site indicado e depois em: Serotonin location, synthesis and release.

http://www.brainexplorer.org/video/index.shtml - Noradrenaline

Receptores Serotoninérgicos

 

Tipo Distribuição Função 5-HT 1 Cérebro, nervos intestinais Inibição neuronal comportamento vasoconstrição cerebral 5-HT 2 Cérebro, coração, pulmão, músculo estriado, plaquetas intestino, vasos sangüíneos Excitação neuronal vasoconstrição comportamento depressão, ansiedade 5-HT 3 Sistema límbico, sistema nervoso autonômico Náusea, ansiedade 5-HT 4 cérebro, músculo liso Excitação neuronal 5-HT 5,6,7 cérebro desconhecido

 Figura 6: Receptores pré e pós-sinápticos

Tipos e Sub-tipos 

Neurônios que secretam 5-HT são chamados de serotoninérgicos. Logo depois de sua liberação, o 5-HT é recaptado pelo neurônio serotoninérgico por uma proteína transportadora.

     A função da serotonina é exercida pela sua interação com receptores específicos. Sete tipos específicos de receptores já foram clonados. Desses sete tipos, vários sub-tipos foram discriminados:
 

• 5-HT1- 5-HT_1A, 5-HT_1D, 5-HT_1E e 5-HT_1F.

Essa família de receptores é encontrada principalmente no hipocampo, amígdala, córtex entorinal, hipotálamo e núcleos da ráfia, pertencendo, na sua maior parte, ao sistema límbico.

5-HT_1A pós-sináptico 

O receptor 5-HT_1A pós-sináptico se localiza no botão pós-sináptico estando acoplado a proteínas G, formando dois sistemas efetores distintos: (1) inibição da atividade da adenilciclase, com inibição neuronal (a adenilciclase estimula os processos de liberação de energia essenciais para a atividade celular), e (2) na abertura de canais de K⁺ que resulta em hiperpolarização neuronal e inibição neuronal (uma célula hiperpolarizada é mais difícil de despolarizar).

No hipocampo, os receptores 5-HT_1A pós-sinápticos operam usando ambos os sistemas, ao passo que nos núcleos da ráfia, esses receptores operam apenas por abertura dos canais de K⁺. Em condições normais, esses receptores inibitórios, quando estimulados, ajudam a enviar sinais dos neurônios serotoninérgicos para outros neurônios , ajudando também na regulação da temperatura.

5-HT_1A pré-sináptico 

Os receptores 5-HT_1A  pré-sinápticos são auto-receptores localizados no corpo celular e nos dendritos sendo, portanto, chamados de auto-receptores somatodendríticos. Atuam através da detecção da presença de 5-HT, com os quais eles se acoplam, ocasionando a interrupção do fluxo de impulsos neuronais dos neurônios 5-HT com conseqüente diminuição da liberação de serotonina. Existe, portanto, um circuito de feedback, (retroalimentação), entre a região somatodendrítica e sináptica: quando existe uma diminuição de 5-HT na região somatodendrítica, menos receptores 5-HT_1A pré-sinápticos se acoplam ao 5-HT, causando um aumento do fluxo axonal, que resulta numa liberação maior de 5-HT da região pré-sináptica.

Por outro lado, quando há um excesso de 5-HT, um número maior de receptores 5-HT_1A pré-sinápticos podem acoplar-se ao 5-HT, diminuindo assim a liberação de serotonina. Quando ele é bloqueado pelos ISRS, existe aumento da liberação de 5-HT, com melhora dos sintomas de depressão, comportamento obsessivo-compulsivo, ataques de pânico, fobia social e bulimia. 

 Figura 7: Mecanismo de ação dos auto-receptores pré-sinápticos

Esse “feedback” entre a região somatodendrítica e sináptica constitui um mecanismo de auto-regulação da liberação de serotonina pelas vesículas sinápticas, sendo por esse motivo que os receptores 5-HT_1A  pré-sinápticos são chamados de auto-receptores somatodendríticos.

5-HT_1D pré-sináptico 

Os receptores 5-HT_1D, com os sub-tipos α e β, se encontram na substância negra, gânglios da base e colículo superior. Esses receptores pré-sinápticos terminais operam exclusivamente através da inibição da adenilciclase, sendo, portanto, de natureza inibitória. O receptor 5-HT_1D pré-sináptico também é um tipo de auto-receptor, mas que se localiza no terminal do axônio pré-sináptico, sendo, portanto, denominado auto-receptor terminal. Se o auto-receptor 5-HT_1D é estimulado (acoplado ao 5-HT), existe um bloqueio da liberação de serotonina. Quando ele é estimulado, ocorre ação anti-enxaqueca. 

Hipótese Serotonérgica da Depressão 

Na depressão ocorre uma diminuição relativa da quantidade de 5-HT (talvez por excesso de destruição desse neurotransmissor pela MAO). Ademais, ocorre um aumento do número de receptores 5-HT_1A pré e pós-sinápticos, verificado como um aumento da densidade desses receptores em determinadas regiões, principalmente as corticais pré-frontais. Esse mecanismo compensatório, chamado de up-regulation, pode ser útil nas fases iniciais da doença, mas eventualmente ocorre uma falha da auto-regulação da serotonina.

Dessa forma, mesmo com uma maior densidade de receptores 5-HT_1A pré-sinápticos, o efeito antidepressivo desses receptores é inibido, resultando na depressão clinica.  

     Figura 8: Hipótese Serotonérgica da Depressão 
 

Já existe evidência suficiente para acreditar que o transtorno depressivo maior é acompanhado por um aumento da densidade de receptores 5-HT_2A e 5-HT_1A no córtex pré-frontal de pacientes deprimidos (up-regulation), ao mesmo tempo em que existe uma diminuição da densidade de receptores 5-HT_1A (down-regulation), no hipocampo e amígdala de pacientes com transtorno depressivo maior.  

Receptores  5-HT_1E e 5-HT_1F 

Pouco se sabe a respeito da localização dos receptores 5-HT_1E.  Os receptores 5-HT_1F se localizam no córtex cerebral, corpo estriado, hipocampo e bulbo olfatório. Pouco se sabe a respeito da função de ambos, além de serem inibidores da adenilciclase.

• 5-HT2- 5-HT_2A, 5-HT_2B e 5-HT_2C

A família 5-HT2 se encontra principalmente no claustro, córtex cerebral, tubérculo olfatório, estriado e núcleo acumbens (5-HT_2A) havendo, porém, receptores no plexo coróide, globo pálido, hipotálamo, septo, substância negra e medula espinhal (5-HT_2C). A localização dos receptores 5-HT_2B ainda não é clara. Agem (1) estimulando a fosfolipase C e (2) fechando canais de K⁺, provocando uma excitação neuronal, de maneira oposta aos receptores 5-HT1.

O receptor 5-HT_2A é sempre pós-sináptico, tendo um efeito excitador na condução do impulso nervoso.  A estimulação dos receptores 5-HT_2A produz: 

1.      Agitação

2.      Acatisia

3.      Ansiedade

4.      Insônia

5.      Ataques de pânico

6.      Disfunção sexual

·         5-HT3 

A família 5-HT3 se localiza no hipocampo, córtex entorinal, amígdala, núcleo acumbens, trato do nervo solitário, nervo trigêmeo, núcleo motor dorsal do vago, área postrema e medula espinhal. Atua, portanto, no sistema límbico e sistema nervoso autônomo. Sua estimulação resulta em: 

1.      Náusea

2.      Desconforto gastrintestinal

3.      Diarréia

4.      Cefaléia
 

·         5-HT4 

A família 5-HT4 se localiza no hipocampo, corpo estriado, tubérculo olfatório e substância negra. Pouco se sabe a respeito de suas funções, alem de serem estimuladores da adenilciclase.

• 5-HT5- 5-HT_5A e 5-HT_5B 5-HT₆ e 5-HT₇

Pouco se sabe a respeito desses receptores, além de que os receptores 5-HT₆ e 5-HT₇ são estimuladores da adenilciclase. 

Interações entre neurônios Noradrenergicos e Serotoninérgicos

Receptor Noradrenérgico pré-sináptico α₂ inibitório no neurônio serotoninérgico 

Existe mais uma forma de inibir a liberação de 5-HT no neurônio serotoninérgico, além da ocupação dos auto-receptores 5-HT_1A e 5-HT_1D pela serotonina. No terminal do axônio do neurônio serotoninérgico, como também em sinapses axônicas em neurônios serotoninérgicos, existe um receptor adrenérgico, o α₂, que é ocupado pela noradrenalina, com inibição da liberação da serotonina. Este receptor α₂  também é denominado heteroreceptor α₂ inibitório. Esse termo é usado porque envolve uma interação entre diferentes tipos de neurônios, um serotoninérgico e outro adrenérgico.

Receptor Noradrenérgico pós-sináptico α₁ excitatório no neurônio serotoninérgico 

No corpo celular e nos dendritos do neurônio serotoninérgico existe um hetero-receptor excitatório, o α₁, que estimula a liberação de serotonina quando ocupado pela noradrenalina.  

Em resumo: 

·         O receptor 5-HT_1A  pós-sináptico se localiza no botão pós-sináptico e trabalha com inibição neuronal, ajudando a enviar sinais químicos do neurônio serotoninérgico para outros neurônios (onde ele está localizado), e também participa na regulação da temperatura.  

·         O receptor 5-HT_1A  pré-sináptico é um auto-receptor somatodendrítico. É responsável pela auto-regulação do neurônio serotoninérgico. Quando ele se acopla ao 5-HT, existe diminuição do fluxo estimulatório do axônio e diminuição da liberação de 5-HT na região sináptica. Quando ele é bloqueado pelos ISRS, existe aumento da liberação de 5-HT, com melhora dos sintomas de depressão, comportamento obsessivo-compulsivo, ataques de pânico, fobia social e bulimia. 

·         O receptor 5-HT_1D pré-sináptico também é um tipo de auto-receptor, mas que se localiza no terminal do axônio pré-sináptico, sendo, portanto denominado auto-receptor terminal. Se o auto-receptor 5-HT_1D é estimulado (acoplado ao 5-HT), existe um bloqueio da liberação de serotonina. Quando ele é estimulado, ocorre ação anti-enxaqueca. 

·         A estimulação do receptor 5-HT_2A, de localização pós-sináptica, trabalha com estimulação neuronal e produz agitação, acatisia, ansiedade, ataques de pânico, insônia e disfunção sexual quando se acopla ao 5-HT. 

·         A estimulação do receptor 5-HT3 é de localização pós-sináptica. Sua estimulação produz náusea, desconforto gastrintestinal, diarréia e cefaléia. 

• Ainda não se conhecem os efeitos da estimulação dos receptores 5-HT_5A e 5-HT_5B 5-HT₆ e 5-HT₇.
   
• Existem três maneiras de se inibir a liberação de serotonina pelo neurônio serotoninérgico:
   

1. Pela ocupação do auto-receptor serotoninérgico 5-HT_1A pela serotonina.
2. Pela ocupação do auto-receptor serotoninérgico 5-HT_1D pela serotonina.
3. Pela ocupação do heteroreceptor noradrenérgico α₂ pela noradrenalina.

• Existem duas maneiras de se estimular a liberação de serotonina por neurônios serotoninérgicos:
   

1. Pela desocupação do auto-receptor serotoninérgico 5-HT_1A pela serotonina.
2. Pela desocupação do hetero-receptor noradrenérgico α₂ pela noradrenalina.

Implicações Clínicas

Depressão  

Basicamente, o que ocorre na depressão é uma diminuição da quantidade de neurotransmissor disponível na fenda sináptica. Quando se administram antidepressivos que inibem a monoaminoxidase (inibidores da MAO ou tricíclicos), com diminuição da destruição da serotonina, ou quando é administrado um inibidor seletivo da bomba de recaptação da serotonina (ISRS), ambos acarretando aumento da quantidade desse neurotransmissor disponível na fenda sináptica, existe melhora dos sintomas. O sistema serotoninérgico está, sem dúvida, envolvido na fisiopatologia dos transtornos do humor. Resta saber qual é o seu papel, ou papéis exatos. Uma pesquisa clássica (1) favorece uma teoria multifatorial que envolve: 
 

1)    Condições de síntese, liberação, recaptação e metabolismo de 5-HT (e de seu precursor, o L-TRP) que acarretam uma diminuição da disponibilidade desse neurotransmissor ou dificuldade de uso: 

Existem vários relatos (2,1) de que a disponibilidade de L-TRP (L Triptofano) está diminuída em pacientes com transtorno depressivo maior, quando comparados a um grupo controle ou com quadros depressivos mais leves. Acreditava-se que níveis diminuídos de L-TRP poderiam ocorrer por competição com outros aminoácidos competidores (CAA), mas ficou demonstrado que a relação L-TRP/CAA favorece mais uma diminuição de L-TRP do que aumento dos CAA (2). No entanto, os níveis plasmáticos diminuídos de L-TRP nos pacientes deprimidos não aumentam depois da ingestão ou até depois de uma reposição intravenosa de L-TRP (3,4), indicando um mecanismo mais complexo que relacione níveis plasmáticos de L-TRP e depressão.

Uma das hipóteses para explicar níveis séricos baixos foi um aumento do catabolismo do L-TRP, que pode ser constatado por um aumento da excreção urinária de ácido xanturênico, um dos metabólitos do L-TRP, depois de uma administração de 5g de L-TRP. De fato, nos deprimidos existe um aumento do clearance do ácido xanturênico sem um aumento correspondente de níveis séricos de L-TRP, que sugere aumento do catabolismo de L-TRP em deprimidos.  Existem então vários estudos que sugerem uma diminuição do fornecimento de precursor para a síntese de 5-HT e que essa carência de matéria prima para a fabricação desse neurotransmissor não é alimentar e sim metabólico.

Esses fatos poderiam contribuir para o entendimento completo da fisiopatologia da depressão e um caminho valioso para a síntese de medicamentos que corrigissem esse defeito, porem duas questões fundamentais impedem que a pesquisa pare aqui: Por que algumas pessoas melhoram com o uso de antidepressivos tricíclicos e inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) e outras não; e Por que, mesmo quando há resposta, existe sempre um intervalo tão grande (às vezes, até um mês), entre o início da tomada desses medicamentos e o início dos efeitos terapêuticos? 
 

2) Anormalidades nos receptores pré-sinápticos e pós-sinápticos de 5-HT: 

·         Alterações pré-sinápticas: 

Serotonina plaquetária: As plaquetas no sangue são capazes de captar, armazenar e liberar serotonina em receptores plaquetários de 5-HT de uma maneira muito semelhante com o que acontece nos neurônios 5-HT do sistema nervoso central, fornecendo assim um bom modelo (5).

Como a captação, armazenamento e liberação do 5-HT ocorre nos terminais axônicos dos neurônios serotoninérgicos, esses mecanismo seria de natureza pré-sináptica. Mesmo assim, não é possível fazer uma correlação clara entre a diminuição de captação plaquetária de 5-HT e uma diminuição correspondente de diminuição de captação de 5-HT na presença de antidepressivos em neurônios por diversas razões: existem relatos (5) de que em pacientes deprimidos, a imipramina (um antidepressivo tricíclico), se liga de uma maneira deficitária, às plaquetas, quando comparado a grupos de controle.

Esses estudos são ambíguos porque a imipramina opera em dois tipos diferentes de receptores, um sítio de captação com alta afinidade para 5-HT e outro, de baixa afinidade, que não está relacionada com a proteína transportadora (6).

A paroxetina (um antidepressivo ISRS, capaz de produzir uma forte inibição de captação de 5-HT), se liga especificamente ao sítio relacionado com a proteína transportadora, sugerindo um mecanismo pré-sináptico. No entanto, outro estudo (7), não foi capaz de demonstrar que nesses pacientes, a captação de serotonina plaquetária e neuronal era semelhante.

·         Ácido 5-Hidroxindolacético (5-HIAA) no líquido cérebro-espinhal 

O 5-HIAA é o principal metabólito da serotonina. Era de se esperar que a baixa quantidade de 5-HT encontrada em pacientes com depressão deveria ser acompanhada por uma baixa correspondente de 5-HIAA no líquor, porém vários estudos não foram capazes de demonstrar diferenças entre pacientes deprimidos e controles. De fato, baixos níveis de 5-HIAA se relacionam mais com comportamento suicida violento e aumento da impulsividade do que em pacientes deprimidos (8).  

·         Alterações pós-sinápticas

_·          Receptor 5-HT₂ 

Em pacientes deprimidos é comum encontrar um aumento de receptores 5-HT_2A pós-sinápticos, por causa da depleção de neurotransmissor, que ocasiona um aumento do número de receptores (up-regulation). Em plaquetas isso ocasiona um aumento da agregação plaquetária, devido a um aumento funcional dos receptores (15). Nessas situações, existe também um aumento do Cálcio intracelular (o Ca é essencial para que ocorra liberação de neurotransmissor das vesículas sinápticas para a fenda sináptica).

Existem estudos que podem demonstrar esse fenômeno de up-regulation diretamente em receptores 5-HT₂ neurais. Alguns relatos demonstram um aumento de receptores 5-HT_2A em córtex frontal de pacientes com depressão (1,2).  

·         Receptor 5-HT₁ pós-sináptico 

Já foi demonstrado um aumento da captação de 5-HT_1A no córtex pré-frontal de pacientes suicidas (13), apesar de que outros estudos não confirmem isso. Alguns autores demonstraram uma resposta diferenciada, constatando aumento da densidade de receptores 5-HT_1A em córtex pré-frontal juntamente com uma diminuição da densidade desses receptores no hipocampo e amígdala de pacientes deprimidos (12).  

3) O conhecimento que surgiu depois do uso dos antidepressivos

Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS): 

Quando se administra um ISRS, ele imediatamente bloqueia a bomba de recaptação da serotonina nas duas extremidades do neurônio serotoninérgico, causando um aumento do neurotransmissor na região somatodendrítica, mas não nos terminais axônicos inicialmente.

Os receptores somatodendríticos e terminais estão ainda com densidade elevada, estando up-regulated, com conseqüente diminuição do fluxo de impulsos axônicos libertadores de serotonina nos terminais. Acredita-se que é por essa razão que não se observam efeitos imediatos depois da administração desses antidepressivos, apesar de haver um aumento da quantidade de serotonina na região somatodendrítica.  

 Figura 9: O ISRS bloqueia a recaptação da serotonina nos dendritos e no axônio.
Os círculos vermelhos mostram as bombas de recaptação bloqueadas. 
 

Após um certo tempo, ocorre uma diminuição da densidade dos receptores (down-regulation), na região somatodendrítica, mas ainda não no terminal axônico. Nessa fase, já existe um aumento de fluxo de impulsos no axônio, com aumento da quantidade de neurotransmissor na fenda sináptica, mas os receptores pós-sinápticos ainda estão up-regulated.  

Figura 10: Down-regulation nos receptores somatodendríticos e
up-regulation nos terminais axônicos.

Os efeitos antidepressivos dos ISRS ainda não são observados nessa fase.

Finalmente, o aumento da quantidade de neurotransmissor na fenda sináptica causa uma diminuição da densidade de receptores no botão pós-sináptico, com conseqüente melhora dos sintomas clínicos.

Figura 11: O down-regulation dos receptores pós-sinápticos permite uma
diminuição dos sintomas depressivos.

·          Antagonistas e Agonistas de Receptores  

Outros antidepressivos como a nefazodona, trazodona e mirtazapina agem como antagonistas dos receptores 5-HT_2A e dos hetero-receptores noradrenérgicos α₂. Como os hetero-receptores noradrenérgicos α₂ inibem a liberação de serotonina, uma ação antagônica sobre esses receptores aumentaria a liberação de serotonina.

O antagonismo dos receptores 5-HT_2A diminuiria sintomas de agitação, acatisia, ansiedade, ataques de pânico, insônia e disfunção sexual observada pela estimulação desses receptores.

A buspirona age como agonista dos auto-receptores 5-HT_1A, que exibem uma ação antidepressiva, anti-obsessivo-compulsiva, anti-pânico, anti-fobia social e anti-bulímico, ambos agindo de maneira pós-sináptica.  

·         Controle indireto da liberação de serotonina e noradrenalina 

Os neurônios do sistema 5-HT também estão sujeitos ao controle exercido por outros centros, havendo um controle excitatório noradrenérgico, vindo de vários núcleos pontinos, assim como um controle inibitório, vindo do córtex pré-frontal mediado por glutamato, assim como controle inibitório mediado por inter-neurônios locais, através do ácido gama-aminobutírico (GABA).  Enfim, os neurônios 5-HT, parecidamente com os neurônios motores da medula espinhal agem como uma via final comum para estímulos provindos de vários locais.

Resumo 

O processo de despolarizações e repolarizações sucessivas pelo axônio é chamado de propagação do impulso, por intermédio de um potencial de ação, sendo esse um fenômeno de natureza elétrica. Quando o potencial de ação alcança o terminal do axônio, ele altera a permeabilidade da membrana do mesmo, despolarizando-a e liberando um neurotransmissor. A modulação do impulso se deve ao fato de que o mesmo neurotransmissor pode combinar-se com diferentes tipos de receptores, produzindo efeitos diferentes.

A serotonina (5-hidroxitriptamina,5-HT), é formada pela hidroxilação e descarboxilação do aminoácido triptofano. O triptofano, precursor do 5-HT, é admitido para dentro da célula pela bomba transportadora de triptofano, que é convertido em serotonina. Fibras nervosas estimulam o terminal do axônio a secretar 5-HT, tanto através da despolarização, como pela ação de proteína 5-HT transportadora. Depois de se acoplarem aos receptores pós-sinápticos, as moléculas de serotonina serão readmitidas para dentro do neurônio serotoninérgico através da proteína 5-HT transportadora, que age como uma bomba de recaptação seletiva da serotonina.

No cérebro, a serotonina é ligada a uma variedade de funções como a regulação do sono, percepção da dor, temperatura corporal, pressão arterial e atividade hormonal.

Os circuitos centrais da serotonina compreendem axônios que partem de neurônios que se encontram em núcleos no tronco cerebral e que emitem axônios que se distribuem pela maior parte do córtex cerebral e núcleos sub-corticais. 

Neurônios que secretam 5-HT são chamados de serotoninérgicos. A função da serotonina é exercida pela sua interação com receptores específicos. Sete tipos específicos de receptores já foram clonados. Desses sete tipos, vários sub-tipos foram discriminados: 

O receptor 5-HT_1A  pós-sináptico se localiza no botão pós-sináptico e trabalha com inibição neuronal, ajudando a enviar sinais químicos do neurônio serotoninérgico para outros neurônios (onde ele está localizado), e também participa na regulação da temperatura. Quando ele é estimulado, existe aumento da liberação de 5-HT, com melhora dos sintomas de depressão, comportamento obsessivo-compulsivo, ataques de pânico, fobia social e bulimia. 

O receptor 5-HT_1A  pré-sináptico é um auto-receptor somatodendrítico. É responsável pela auto-regulação do neurônio serotoninérgico. Quando ele se acopla ao 5-HT, existe diminuição do fluxo estimulatório do axônio e diminuição da liberação de 5-HT na região sináptica. Quando ele é bloqueado pelos ISRS, existe aumento da liberação de 5-HT, com melhora dos sintomas de depressão, comportamento obsessivo-compulsivo, ataques de pânico, fobia social e bulimia. 

O receptor 5-HT_1D pré-sináptico também é um tipo de auto-receptor, mas que se localiza no terminal do axônio pré-sináptico, sendo, portanto denominado auto-receptor terminal. Se o auto-receptor 5-HT_1D é estimulado (acoplado ao 5-HT), existe um bloqueio da liberação de serotonina. Quando ele é estimulado, ocorre ação anti-enxaqueca. 

A estimulação do receptor 5-HT_2A, de localização pós-sináptica, trabalha com estimulação neuronal e produz agitação, acatisia, ansiedade, ataques de pânico, insônia e disfunção sexual quando se acopla ao 5-HT. 

A estimulação do receptor 5-HT3 é de localização pós-sináptica. Sua estimulação produz náusea, desconforto gastrintestinal, diarréia e cefaléia. 

Ainda não se conhecem os efeitos da estimulação dos receptores 5-HT_5A e 5-HT_5B 5-HT₆ e 5-HT₇. 

Existem três maneiras de se inibir a liberação de serotonina pelo neurônio serotoninérgico: 

·         Pela ocupação do auto-receptor serotoninérgico 5-HT_1A pela serotonina.

·         Pela ocupação do auto-receptor serotoninérgico 5-HT_1D pela serotonina.

·         Pela ocupação do hetero-receptor noradrenérgico α₂ pela noradrenalina. 
 

Existem duas maneiras de se estimular a liberação de serotonina por neurônios serotoninérgicos: 

·         Pela desocupação do auto-receptor serotoninérgico 5-HT_1A pela serotonina.

·         Pela desocupação do hetero-receptor noradrenérgico α₂ pela noradrenalina. 

Basicamente, o que ocorre na depressão é uma diminuição da quantidade de neurotransmissor disponível na fenda sináptica. Quando se administram antidepressivos que inibem a mono-aminoxidase (inibidores da MAO ou tricíclicos), com diminuição da destruição da serotonina, ou quando é administrado um inibidor seletivo da bomba de recaptação da serotonina (ISRS), ambos acarretando aumento da quantidade desse neurotransmissor disponível na fenda sináptica, existe melhora dos sintomas. O sistema serotoninérgico está, sem dúvida, envolvido na fisiopatologia dos transtornos do humor.

Em pacientes deprimidos é comum encontrar um aumento de receptores 5-HT_2A pós-sinápticos, por causa da depleção de neurotransmissor, que ocasiona um aumento do número de receptores (up-regulation).

Já foi demonstrado um aumento da captação de 5-HT_1A no córtex pré-frontal de pacientes suicidas (48), apesar de que outros estudos não confirmem isso. Alguns autores demonstraram uma resposta diferenciada, constatando aumento da densidade de receptores 5-HT_1A em córtex pré-frontal juntamente com uma diminuição da densidade desses receptores no hipocampo e amígdala de pacientes deprimidos (12).  

Quando se administra um ISRS, ele imediatamente bloqueia a bomba de recaptação da serotonina nas duas extremidades do neurônio serotoninérgico, causando um aumento do neurotransmissor na região somatodendrítica, mas não nos terminais axônicos inicialmente. Os receptores somatodendríticos e terminais estão ainda com densidade elevada, estando up-regulated, com conseqüente diminuição do fluxo de impulsos axônicos libertadores de serotonina nos terminais.

Acredita-se que é por essa razão que não se observam efeitos imediatos após a administração desses antidepressivos, apesar de haver um aumento da quantidade de serotonina na região somatodendrítica.

Finalmente, o aumento da quantidade de neurotransmissor na fenda sináptica causa uma diminuição da densidade de receptores no botão pós-sináptico, com conseqüente melhora dos sintomas clínicos.

Como os hetero-receptores noradrenérgicos α₂ inibem a liberação de serotonina, uma ação antagônica sobre esses receptores aumentaria a liberação de serotonina. O antagonismo dos receptores 5-HT_2A diminuiria sintomas de agitação, acatisia, ansiedade, ataques de pânico, insônia e disfunção sexual observada pela estimulação desses receptores.

A buspirona age como agonista dos auto-receptores 5-HT_1A, que exibem uma ação anti-depressiva, anti-obsessivo-compulsiva, anti-pânico, anti-fobia social e anti-bulímico, ambos agindo de maneira pós-sináptica.

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 Links Interessantes 

1. 5-HT Receptors and their Ligands 5-HT Receptors and their Ligands 

2. Molecular Biology of Serotonin Receptors 

3. Entrez PubMed 

4. Anatomy. Cell Biology and Maturation of the Serotonergic System: Neurotrophic Implications for the Actions of Psychotrophic Drugs 

5. Serotonin Receptors 

6. Serotonin Receptors Present in the Central Nervous System 

7. The Serotonin Hypothesis of Major Depression 

8. The new antidepressants - mechanisms of action 

9. Biochemistry of Neurotransmitters 

10. All About Depression: Causes: Biology, Brain, Neurotransmitters, Hormones 

11. ..\..\science\brain and mind psychiatry \ psychopharmacology \ psicofarmacologia geral\ neurotransmissores\general /  The Chemistry of Depression.htm 

12. Brain Explorer - Neurological Control - Neurotransmission